Progeryna a kosmetologia

Starzenie się jest naturalnym procesem dotyczącym każdego organizmu żywego. Proces ten dotyczy także skóry. Jest to naturalny cykl, polegający na zmniejszeniu aktywności biologicznej komórek organizmu, zahamowaniu procesów regeneracyjnych oraz utracie zdolności adaptacyjnych całego ustroju. Istotną rolę w tym procesie odgrywają czynniki genetyczne oraz współdziałające z nimi czynniki zewnętrzne i wewnętrzne. Czynniki zewnętrzne, inaczej nazywane środowiskowymi, to między innymi promieniowanie ultrafioletowe, zatrucia środowiskowe, palenie tytoniu czy też niewłaściwa pielęgnacja. Do czynników wewnętrznych zaliczamy m.in. zaburzenia regulacji hormonalnej, nieprawidłowe odżywianie czy też stwierdzane niedobory witaminowe.

Sukcesywnie prowadzone są na świecie badania nad reakcjami, które zachodzą w skórze. Naukowcy starają się zrozumieć jej fizjologię oraz procesy biochemiczne w niej występujące. Nowe osiągnięcia biotechnologii cały czas ukierunkowują te badania na nowe tory, a badacze konsekwentnie poszukują nowych rozwiązań. Jednym z kierunków są właśnie badania nad progerią.

Co to jest progeria?

W 1886 roku pojawiły się pierwsze doniesienia o tej chorobie. Od tego czasu na całym świecie zdiagnozowano ją zaledwie u stu pięćdziesięciu osób – choć liczba ta może być niewątpliwie większa. Specyfika tego schorzenia pozostaje mało znana. Występuje niezależnie od rasy i płci. Pierwsze objawy tej choroby możemy zaobserwować już w dwunastym miesiącu życia. Dziecko chore na progerię wygląda, jakby było w zaawansowanym stadium starości. Nie ma brwi, rzęs, traci włosy, a jego wzrost jest znacznie zahamowany.

Ogólne cechy charakterystyczne dla tej choroby to zanik tkanki tłuszczowej, sztywność stawów oraz łamliwość kości. Dodatkowo do tych cech dołącza niedobór wzrostu, charakterystyczna duża mózgoczaszka, mniejsza twarz oraz łysienie. Osoby dotknięte tą chorobą mają trudności w poruszaniu się. Skóra dziecka z progerią pozbawiona jest elastyczności, szybko pokrywa się licznymi zmarszczkami i bruzdami. Często występuje także deformacja szkieletu kostnego. Charakterystyczną oznaką może być także wysoki ton głosu oraz widoczne niebieskie żyłki na głowie. Żyły te są w pełni przepełnione krwią. Charakterystyczna jest niedojrzałość płciowa oraz wytrzeszcz oczu.

Typowa dla progerii jest także klatka piersiowa, która przybiera charakterystyczny gruszkowaty kształt. Charakterystyczna jest również nieodpowiednio wykształcona żuchwa. W wyniku szybko postępującej miażdżycy dzieci z progerią są narażone na ataki serca i udary już w wieku pięciu lat.

Starzenie się na skutek toczącego się procesu chorobowego zachodzi około siedmiu razy szybciej niż u zdrowych ludzi. W konsekwencji chorzy cierpią także na osteoporozę, udar mózgu czy zawał serca, a wszystkie te schorzenia doprowadzają w konsekwencji do śmierci spowodowanej chorobami starczymi. Istotny pozostaje fakt, że rozwój umysłowy przebiega bez zakłóceń. Nierzadko obserwuje się ponadprzeciętne uzdolnienia u tych osób. Dziecko dotknięte progerią nie ma problemów ze wzrokiem, słuchem oraz charakterystycznych dla osób starszych zmian osobowości.

W 2003 roku dwie grupy badawcze, których członkami są między innymi genetyk Francis Collins oraz lekarz Leslie Gordon, mający chorego na progerię syna, zidentyfikowały mutację odpowiedzialną za tę chorobę. Zidentyfikowana mutacja genetyczna znajduje się w genie LMNA1, kodującym laminę A. Rolą tego białka jest utrzymywanie prawidłowej struktury i funkcji jądra komórkowego, mutacja natomiast powoduje zdeformowanie jego błony. Konsekwencją nieprawidłowości w genie LMNA1 jest agregacja znacznej ilości kodowanego białka, które w formie zmienionej nosi nazwę progeryny. Prowadzi to do uszkodzeń jądra komórkowego i przyspieszonego skracania telomerów. Następstwem tego są uszkodzenia DNA prowadzące do aktywacji zatrzymania cyklu komórkowego. Struktura, właściwości oraz rola laminy A została szczegółowo opisana w osobnym rozdziale.

Pierwszym lekiem na HGPS, który został przetestowany na myszach, była rapamycyna. Eksperyment przeprowadzono w 2009 roku. Wykazano, że podawanie rapamycyny może przedłużać życie. Jest to antybiotyk makrolidowy, który nie tylko spowalniał proces starzenia się fibroblastów HGPS in vitro, ale też prowadził do aktywacji autofagii i do autofagosomalnej degradacji agregatów progeryny.

W związku z powyższym badacze sugerują, że rapamycyna może być skuteczna w walce z rozwojem HGPS. Zastosowanie samej rapamycyny jest jednak ograniczone w związku z jej licznymi działaniami niepożądanymi. Dlatego zsyntetyzowano wiele jej pochodnych, tzw. rapalogów. Analogi te powodowały znacznie słabsze skutki uboczne.

Korzystne zmiany zaobserwowano także, podając rapamycynę pacjentom. Okazało się, że komórki dzieci chorych na progerię po podaniu rapamycyny eliminują nieprawidłowe gromadzenie się progeryn i przywracają normalny wygląd jądrom komórkowym. Progeryny, o czym mowa poniżej, w bardzo małych ilościach są produkowane przez normalne komórki i odpowiadają za naturalne starzenie się człowieka.

Naukowcy podkreślali, że rapamycyna hamuje aktywność białka mTOR. Przekłada się to na prawidłowe funkcjonowanie autofagii komórkowej, prowadząc do oczyszczania komórki z obumarłych lub uszkodzonych fragmentów jej struktury, w tym także nagromadzonych progeryn. Czynnikiem, który ogranicza jej stosowanie, pomijając wspomniane skutki uboczne, jest czas. Jak wiadomo, dzieci cierpiące na progerię żyją niestety krótko, a badania kliniczne finalizowane rejestracją leku trwają bardzo długo. Średni czas przeprowadzenia czterech faz badań klinicznych wynosi do dwunastu lat. Procedurę tę możemy skrócić, starając się o rejestrację tymczasową, która prowadzona jest podczas trwania badań fazy trzeciej. Jednak w przypadku osób dotkniętych progerią jest to i tak zbyt długi czas.

Przeprowadzono również badania z wykorzystaniem inhibitora farnesyltransferazy (FTI). W badaniu nad działaniem tego związku uczestniczyło dwadzieścioro ośmioro dzieci z progerią z szesnastu krajów. Dzieci przyjmowały FTI doustnie dwa razy dziennie, a co cztery miesiące jeździły do Bostonu, aby poddać się kontroli w Boston Children’s Hospital. Jak wykazały badania, podawanie FTI powodowało blokowanie przyłączania się grupy farnezylowej do progeryny. Jak wspomniano wcześniej, progeryna upośledza funkcjonowanie komórek w ciele człowieka, a za część szkodliwego efektu odpowiada właśnie obecność grupy farnezylowej. Inhibitor farnesyltransferazy, początkowo używany w leczeniu chorych na raka, spowodował u dzieci cierpiących na progerię zwiększenie masy ciała, poprawę struktury kości oraz polepszenie funkcjonowania układu krwionośnego. Stanowi to bardzo istotną informację, ponieważ choroby związane z układem krwionośnym są główną przyczyną śmierci dzieci z progerią.

PIŚMIENNICTWO

1. http://biotechnologia.pl/kosmetologia/progeryna-na-celowniku-firm-kosmetycznych,9475. 18.05.2017
2. Wheaton K, Campuzano D, Ma W, Sheinis M, Ho B, Brown GW, Benchimol S. Progerin-Induced Replication Stress Facilitates Premature Senescence in Hutchinson Gilford Progeria Syndrome. Mol Cell Biol. 2017 May 8
3. Kinoshita D, Nagasawa A, Shimizu I, Ito TK, Yoshida Y, Tsuchida M, Iwama A, Hayano T, Minamino T. Progerin impairs vascular smooth muscle cell growth via the DNA damage response pathway. Oncotarget. 2017 Mar 7
4. Serrano M. Understanding Aging. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1083-1085
5. Park SK, Shin OS. Metformin alleviates ageing cellular phenotypes in Hutchinson-Gilford progeria syndrome dermal fibroblasts. Exp Dermatol. 2017 Feb 13
6. Charar C, Gruenbaum Y. Lamins and metabolism. Clin Sci (Lond). 2017 Jan 1;131(2):105-111
7. Rivera-Torres J, Calvo CJ, Llach A, Guzmán-Martínez G, Caballero R, González-Gómez C, Jiménez-Borreguero LJ, Guadix JA, Osorio FG, López-Otín C, Herraiz-Martínez A, Cabello N, Vallmitjana A, Benítez R, Gordon LB, Jalife J, Pérez--Pomares JM, Tamargo J, Delpón E, Hove-Madsen L, Filgueiras-Rama D, Andrés V. Cardiac electrical defects in progeroid mice and Hutchinson-Gilford progeria syndrome patients with nuclear lamina alterations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Nov 15;113(46):E7250-E7259
8. Takayama K, Kawakami Y, Lavasani M, Mu X, Cummins JH, Yurube T, Kuroda R, Kurosaka M, Fu FH, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Huard J. mTOR signaling plays a critical role in the defects observed in muscle-derived stem/progenitor cells isolated from a murine model of accelerated aging. J Orthop Res. 2016 Aug 30
9. Collins FS. Seeking a Cure for One of the Rarest Diseases: Progeria. Circulation. 2016 Jul 12;134(2):126-9
10. Carvalho VO, Celli A, Bancke Laverde BL, Cunico C, Santos Piedade G, Lucas de Mello M, Beirao Junior PS. Progeria and the early aging in children: a case report. Dermatol Online J. 2016 Feb 17;22(2)
11. Vidak S, Foisner R. Molecular insights into the premature aging disease progeria. Histochem Cell Biol. 2016 Apr;145(4):401-17
12. Bhukya AS, Reddy BS. Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Indian Dermatol Online J. 2015 Nov-Dec;6(6):438-40
13. Skoczyńska A, Budzisz E, Dana A, Rotsztejn H. New look at the role of progerin in skin aging. Prz Menopauzalny. 2015 Mar;14(1):53-8
14. Verdy C, Branka JE, Mekideche N. Quantitative assessment of lactate and progerin production in normal human cutaneous cells during normal ageing: effect of an Alaria esculenta extract. Int J Cosmet Sci. 2011 Oct;33(5):462-6